Het verhaal rond deze besnorde tegenpool van Mario begint allemaal wanneer Wario een aflevering ziet van een meestervermommer op televisie. Hij beukt door het TV-scherm heen en steelt de toverstaf van de vermommer waarmee hij zichzelf kan transformeren. Vervolgens moet Wario aflevering na aflevering naspelen op televisie. Zo reist hij af naar exotische locaties waaronder een luxe restaurant, verschillende ruïnes en de piramiden in Egypte. In totaal bevat de game tien missies. Tijdens het spel kom je ook je tegenstander tegen; de meestervermommer die er op uit is om de toverstaf terug te stelen. Wario: Master of Disguise draait om het gebruik maken van de verschillende vormen waarin Wario kan veranderen. Er zijn in totaal acht verschillende vermommingen die je kunt gebruiken. Dit zijn: Thief Wario, Space Wario, Graffiti Wario, Dragon/Dinosaur Wario, Doctor Wario, Electric Wario, Captain/Submarine Wario en Flying/Devil Wario. Elk van deze transformaties geeft je de mogelijkheid om speciale vaardigheden te gebruiken die worden geactiveerd door te tekenen op het touchscreen. Zo kun je met Cosmic Mario laserstralen afschieten en stelt Thief Wario je in staat om tegenstanders te tackelen. Aan het begin van Wario: Master of Disguise heb je nog maar de beschikking over één transformatie: Thief Wario. Maar later in het spel kun je meer mogelijkheden gebruiken. Als je een aflevering hebt uitgespeeld kun je ook altijd weer terug om geld te verzamelen, kostbare objecten te vinden of om nieuwe omgevingen te ontdekken. Ook heeft iedere aflevering een eindbaasgevecht waarin Wario het moet opnemen tegen de meest merkwaardige schepsels. Naast de bekende platformelementen uit dit Wario-spel krijg je dus ook vele puzzels voor je kiezen waarbij je de krachten van de verschillende transformaties moet gebruiken om verder te komen. Daarnaast moet je ook veel vechten tegen de wezens die je tegenkomt op je reizen. Wario beukt, schiet en springt op zijn tegenstanders om ze een flinke opdonder te verkopen. Verder bevat het spel ook een aantal minigames die je alleen tegenkomt als je bepaalde schatkisten opent. Deze minigames moet je volledig met de stylus besturen en worden moeilijker naarmate het spel vordert.