Rise of the Argonauts is gebaseerd op Jason en de Argonauten, een bekend verhaal uit de Griekse mythologie. In de game neemt de speler de rol van Jason op zich, de koning van Iolcus. Jason groeit tijdens Rise of the Argonauts uit van jonge koning tot ware legende, bevaart wilde wateren met de Argo, vecht zij aan zij met mythologische helden als Hercules, Achilles, Atalanta en anderen, en beleeft avonturen in een dynamische wereld met steden, jungles en bossen. Gamers laten hun stempel achter op het oude Griekenland tijdens hun levensgevaarlijke gevechten tegen vijandelijke krijgers, genadeloze beesten en uiteraard mythologische wezens. Niet alleen worden ze bijgestaan door mythologische helden, ook de goden volgen Jason op zijn avonturen. Hij kan de hulp van de goden verdienen en zo speciale vaardigheden krijgen. Wat de ene god echter goed vindt, maakt de ander boos. Jason kan daarom ook door de goden worden gestraft.