Marvel Ultimate Alliance 2 is het vervolg op Marvel Ultimate Alliance en laat je wederom spelen met al jouw favoriete superhelden uit het Marvel-universum. Wederom kun je aan de slag met Wolverine, Iron Man, Spider-Man, de Hulk, Rogue, Deadpool en vele anderen om het kwaad te bestrijden. De game volgt de zogenaamde Marvel Civil War-verhaallijn, waarbij je de keuze hebt te vechten aan de Pro-Registration of Anti-Registration-zijde. Dit vechten doe je met meerdere superhelden tegelijk, waarmee je verschillende levels doorloopt en het opneemt tegen allerlei slechteriken. Elke superheld heeft zijn of haar eigen vechtstijl, combo’s en speciale aanvallen tot de beschikking. Nieuw in Marvel Ultimate Alliance 2 is de mogelijkheid om aanvallen van verschillende personages te combineren met behulp van de Fusion-mogelijkheid. Door de krachten van allerlei personages te combineren is het mogelijk meer dan 250 speciale Fusion-aanvallen op te zetten, om zo nog krachtigere aanvallen uit te voeren.