Zo zal het hoofdverhaal van de game ook een co-op-modus hebben en zal het hierin mogelijk zijn om met een bekend Indiana Jones-karakter te spelen, dat nog niet eerder speelbaar was.
De game speelt zich af in 1939, wanneer de tweede wereldoorlog uitbreekt, en brengt Indiana Jones naar vele verschillende locaties, zoals Chinatown in San Franscisco en de jungle van Panama. Indy bezoekt deze gebieden tijdens zijn zoektocht naar de staf van Mozes, waar ook zijn aartsrivaal Magnus Voller naar speurt.
Bij de Wii-versie zullen de controls een belangrijke rol spelen. De gameplay bestaat overwegend uit vecht- en actiescènes afgewi eld met puzzels .