De hoofdpersoon uit Half-Life maakt in deze opvolger natuurlijk ook zijn terugkeer. Van oorsprong is Gordon een wetenschapper bij de Black Mesa Research Facility en is direct betrokken geweest bij het mislukken van een experiment dat zorgde voor de buitenaardse invasie. Het was aan de speler om zich een weg buiten het Black Mesa complex te vechten, waarbij Gordon na verloop zelfs op de de thuiswereld van de "Xen" aliens terecht kwam en daar flink huis mocht houden. Tegen het einde van Half-Life krijgt Gordon de 'keuze' om voor G-man te werken. Aangezien het alternatief er voor Gordon niet veel rooskleuriger uitziet accepteert hij de job. Half-Life 2 pikt dit verhaal op.

De vader en moeder van Alyx werkten beide bij Black Mesa ten tijde van de invasie. Hierbij is de moeder van Alyx om het leven gekomen. Inmiddels werkt Alyx ook voor de G-man en speelt ze een belangrijke rol in het spel aan Gordon's zijde. Of er met Alyx ook een liefdesplot in Half-Life 2 komt is nog niet af te leiden uit het vrijgegeven materiaal, maar die kans is natuurlijk zeer waarschijnlijk.

Eli is de vader van Alyx en een van de weinige onderzoekers die het Black Mesa incident heeft overleefd. Eli is echter zwaar gewond geraakt en heeft daarbij een been verloren. Ook Eli schiet Gordon te hulp, zij zijn immers oude bekenden van elkaar. Het is te verwachten dat Eli de speler doorheen het spel zal helpen met advies over de gebeurteni en om je heen.

Barney is een voormalig beveiligingsmedewerker van de Black Mesa Research Facility. Zoals spelers van Blue Shift (een uitbreiding op Half-Life waar Barney de hoofdrol speelde) hebben kunnen ervaren, heeft hij het incident ook overleefd. Barney zal een belangrijke rol spelen in het verzet tegen de Combine; het strenge politie-regime dat City 17 onder de duim heeft.

Dr. Kleiner is een voormalig profe or aan de MIT en de man die Gordon aan zijn baan hielp bij Black Mesa. In tegenstelling tot zijn meeste collega's heeft Dr. Kleiner het incident overleefd. Het is te verwachten dat Dr.Kleiner een aantal verklaringen heeft voor de mysterieuze voorvallen tijdens de invasie op Black Mesa.

Een priester op leeftijd, maar nog altijd kwiek als het gaat om overleven. Volgens geruchten een kei in het zetten van boobytraps. Hij is gewapend met shotgun en heeft zijn huis omgeven met vallen die bedoeld zijn voor de Combine. Gregory is Gordon dan ook van dienst, al is nog niet bekend hoe groot zijn rol in Half-Life 2 is.

Deze aliens die in Half-Life het Gordon erg moeilijk hebben gemaakt zijn terug, maar dit keer ogenschijnlijk aan de goede zijde. De reden hiervoor is nog vaag, maar zal waarschijnlijk snel uit het verhaal blijken. Van dichtbij slaan ze met hun voorpootklauw, en van veraf zijn ze in staat een dodelijke groene bliksemstraal af te vuren.

Dit personage maakt in Half-Life 2 voor het eerst haar optreden als a istente van Eli Vance. Zij heeft verder geen connectie met het incident in Black Mesa en het is dan ook niet bekend of ze een serieuze rol zal spelen in het plot.

Dog is een grote robothond gebouwd door Alyx en zal haar en Gordon bijstaan in hun gevecht tegen de Combine en ander tuig.