Het zogenaamde Karma-systeem doet in het tweede deel zijn intrede op momenten dat de personages Kuo en Nix het pad van de speler kruisen. Kuo is een NSA-agent die hoofdpersonage Cole McGrath bijstaat in zijn strijd tegen The Beast. Nix is een inwoonster van de stad New Marais en is opgegroeid in de moerassen rondom deze stad. Nix is een genotszieke gids die Cole ervan probeert te overtuigen dat hij niet teveel moet nadenken over de gevolgen van zijn acties.

Keuze

Cole zal de twee personages gedurende het spel meerdere malen tegenkomen, dit zijn momenten waarop Cole een keuze moet maken. Of de speler kiest voor het altruïstische pad, of voor het egoïstische pad dat Nix biedt, beïnvloedt het verloop van de game. Welk pad de speler ook kiest, hij kan altijd nog van gedachten veranderen, schrijft Ken Schramm van ontwikkelaar Sucker Punch Productions op het Amerikaanse PlayStation-blog.

Als voorbeeld beschrijft Schramm de keuze bij de missie Save Kuo. Spelers kunnen ervoor kiezen om een bewaakt konvooi aan te vallen en de daarin gevangengenomen agenten te bevrijden. Met het leger aan agenten bestormen spelers vervolgens het gebouw waarin Kuo gevangen wordt gehouden. Nix stelt echter voor om de agenten aan hun lot over te laten en een karretje te vullen met explosieven en daarmee de ingang van het gebouw te rammen.