Het vierde deel speelt zich een paar jaar na Drake's laatste avontuur af. Hij is inmiddels met pensioen, maar wordt weer de wereld van dieven ingeduwd. A Thief's End belooft een stuk persoonlijker te worden: Drake wordt tot het uiterste getest en moet beslissen wat hij wil opgeven om zijn geliefden te redden.

De ontwikkeling wordt geleid door creative director Neill Druckmann en game director Bruce Straley, die hiervoor The Last Of Us afleverden. Na het vertrek van belangrijke werknemers bij Naughty Dog hebben zij de leiding over Uncharted 4 overgenomen. Ze werkten eerder al mee aan het eerste en tweede deel uit de serie.

In een interview met PlayStation Blog geven ze aan erg blij te zijn dat ze weer aan Uncharted mogen werken. "Tijdens de ontwikkeling van The Last Of Us moesten we de grote spectaculaire scènes uit Uncharted kleiner en meer persoonlijk maken, parallel aan het verhaal. Nu komen we terug bij Uncharted en kunnen we weer grote, epische dingen doen, maar we dagen onszelf uit om die toch te relateren aan het verhaal. Het moet nog steeds gedreven worden door wat er met de personages gebeurt."