Uncharted 2: Among Thieves borduurt voor op de gebeurteni en uit de eerste game. Als Nathan Drake probeer je dit keer het mysterie rond Marco Polo en zijn mislukte reis uit China te ontrafelen. Marco Polo was echter in het bezit van de kostbare Cintamani-edelsteen. Nathan zou Nathan niet zijn als hij niet op zoek ging naar deze zeldzame steen en dat leidt hem, zoals in de trailer is te zien, langs allerlei exotische locaties en intense vuurgevechten.