In Destroy All Humans krijg je de rol aangemeten van Cryptosporidium 137 en hoger, een buitenaards wezen van het type Furon. Crypto heeft een groot hoofd, grote ogen, een bijzonder klein lijfje en geen genitaliën, net als de rest van zijn soort. Dit laatste gebrek hebben de Furons opgelost door zichzelf te klonen, maar bij elke kloon ging er een beetje van de kwaliteit van het DNA verloren. Gelukkig hebben de mensen nog wel Furon DNA wat in tact is, dus Crypto wordt naar de aarde gestuurd om dit goedje te oogsten.
Humor is een element dat in Destroy All Humans een grote rol speelt, iets wat al blijkt uit het introfilmpje. Ook de eerste mi ie zet meteen de toon. Crypto landt zijn UFO op een verlaten boerderij, ergens in de Verenigde Staten. Het eerste wezen dat hij tegen komt is een koe, een potentiële kandidaat voor 'het intelligentste wezen van de planeet'. Een snelle hersenscan levert echter niet veel anders op dan “Moo”, waardoor naar een andere kandidaat gezocht moet worden. De koeien blijken vervolgens wel uitstekend leervoer voor Crypto om zijn telekinetische krachten uit te proberen. Met het grootste gemak til je de koeien de lucht in en smijt je ze tegen bomen of in het water.
Het typische jaren 50 sausje zorgt nog voor de meeste komische elementen in het spel. De angst voor het communisme heerst flink bij de Amerikanen en je wordt dan ook te pas en te onpas voor communist uitgemaakt. Hoewel de overheid van het bestaan van de buitenaardse wezens af weet, wordt de bevolking dom gehouden. Wanneer je een mi ie volbracht of gefaald hebt, krijg je de krantenkoppen te zien die de rotzooi die je het aangericht verklaren. In plaats van 'Alien molesteert boerderij' prijkt er in de krant 'Boer opgepakt en beschuldigd van koeienmisbruik'. In een ander krantenbericht wordt je een 'Communistische dwerg' genoemd, wat direct verklaart waarom iedereen je voor een Sovjet aanziet.
Gemikte grappen zijn één ding, een spel is pas goed als ook de gameplay verteerbaar is en op dat vlak doet Destroy All Humans het uitstekend. Het spel bevat een vijftal uitgestrekte omgevingen waarin je meerdere mi ies moet volbrengen. De mi ies worden in vaste volgorde afgewerkt en tu en de mi ies door keer je steeds weer terug naar je moederschip. Nadat je je mi ies volbracht hebt, kun je op locatie nog wel wat rondstruinen op zoek naar geheimen en een paar simpele uitdagingen volbrengen, van het afschieten van een bepaald aantal vrouwen binnen de tijd tot het vernietigen van alle gebouwen in de omtrek met je UFO. Erg boeiend zijn deze opdrachten niet en ze zijn steeds weer van hetzelfde type, dus je zult je al snel focu en op de echte mi ies.
Destroy All Humans wordt gespeeld vanuit een derde persoonsperspectief en de besturing is erg intuïtief. Crypto kan geen gebruik maken van de auto's in zijn omgeving, maar hij beschikt dan ook over een jetpack waarmee hij snel van de ene naar de andere locatie kan komen. Een ander transportmiddel is je UFO, waarmee je vrij eenvoudig gebouwen, auto's en tanks verpulvert. Leuk is de tractorbeam, waarmee je voorwerpen op de grond in het rond kunt slingeren. Je kunt je UFO helaas niet overal landen om zo weer te voet verder te gaan, maar slechts op een beperkt aantal daarvoor aangewezen plaatsen.