Total Overdose vertelt een verhaal waarin de broers Ramiro en Tommy Cruz centraal staan. Tommy is de braafste van de twee. Hij is werkzaam bij de DEA en onderzoekt de dood van zijn vader, Ernesto Cruz, wie op onverklaarbare wijze aan een overdosis overleed. Tommy had net de hand weten te leggen op nieuwe informatie omtrent de dood van zijn vader, maar kreeg vervolgens een vervelend ongelukje met een handgranaat. Aangezien hij in zijn rolstoel niet in staat is het onderzoek verder te zetten, wordt zijn broer Ramiro, de vrijbuiter van de twee, uit de gevangenis gehaald. Hij mag namens de DEA het onderzoek naar de dood van zijn vader voortzetten. Veel subtiliteit hoeft men echter niet van Ramiro te verwachten.
Total Overdose is een actiespel dat vanuit derde persoonsperspectief gespeeld wordt. Het spel doet aanvankelijk sterk denken aan Grand Theft Auto: Vice City, vooral vanwege de ietwat tekenfilmachtige grafische stijl en de zonnige omgevingen. Total Overdose kent echter niet zoveel vrijheid als je van Grand Theft Auto gewend bent en speelt zich af in afzonderlijke levels. Binnen deze levels zelf heb je wel behoorlijk wat vrijheid, zo zijn er vaak meerdere routes naar je doel of is er sprake van één grote locatie, waarin je verschillende doelen naar eigen inzicht mag volbrengen.
Het voornaamste wat je in Total Overdose zal doen, is je tegenstanders met kogels doorzeven. Hierbij speelt een speciaal combo systeem een grote rol. Vergelijkbaar met spellen als SSX en Tony Hawk's Pro Skater wordt je beloond door acties zo elegant mogelijk uit te voeren en er zoveel mogelijk in korte tijd na elkaar te doen. Bij elegantie moet gedacht worden aan het maken van headshots of het gebruiken van objecten in je omgeving om zo je vijanden uit de weg te ruimen. Extra elegant is het door deze acties tijdens een duikvlucht in bullettime uit te voeren. Deze bullettime-optie werkt overigens nagenoeg hetzelfde als die in Max Payne. Ook is het mogelijk om walljumps uit te voeren, wat er vooral erg spectaculair uit ziet.
Door tegenstanders binnen een bepaalde tijd na elkaar om te brengen, kun je combo's maken waarmee de nodige punten te verdienen zijn. Nadat je een tegenstander gedood hebt, verschijnt onder in beeld een klokje die aangeeft binnen welk tijdsbestek je de volgende tegenstander moet doden om de combo in tact te houden. Met grote combo's zijn naast punten ook zogeheten Loco Moves te verdienen. Loco Moves zijn grappige aanvallen die vaak enorm effectief zijn. Zo is er de Golden Gun, waarmee je tegenstanders in één schot ombrengt. Met de Tornado Move maak je een pirouette als een kunstschaat ter, terwijl je met je automatische geweren om je heen schiet. Met de Bull Move torpedeer je jezelf als een stier in de richting van je tegenstanders. Enorm lachwekkend is de Mad Wrestler, een Mexicaanse worstelaar met een vreemd, kleurrijk masker, die als een ongeleid projectiel de aanval op je tegenstanders opent. Ook goed voor de lachspieren is het eendje, dat zo schattig is dat je vijanden er naartoe zullen gaan en het zullen gaan aaien. Vervolgens zegt het eendje geen kwaak, maar boem.