Het begon ooit allemaal met het spel Outlaws, waarschijnlijk het populairste cowboy-spel dat ooit bestaan heeft. Recentelijk zijn een aantal nieuwe games aan deze line-up toegevoegd, zoals Red Dead Revolver en Gun. Call of Juarez pakt het echter heel anders aan met een realistische visie.
Het spel gaat over twee verschillende personen: Reverend Ray, de priester die uit is op wraak, en Billy, de jongen achter wie Ray aanzit. De broer van Ray is namelijk vermoord en alles wijst erop dat Billy de schuldige is. Kokend van woede pakt de oud-priester zijn oude hobby weer op: schieten, vechten en dingen opblazen. Aan de andere kant is er Billy, de jongeman die niet precies weet wat er gebeurd is. Hij wordt wakker bij een indianenstam, die zijn leven heeft gered. Hier leert hij allerlei dingen, zoals jagen met pijl en boog en het werken met een zweep.
Allebei deze karakters zijn speelbaar in Call of Juarez, en uit bovenstaande beschrijving blijkt al dat er een enorm verschil tu en de twee personen zit. Op het moment dat je met Ray speelt, zul je met één of twee wapens in je handen door kleine, typische westernstadjes lopen, waarin je geregeld verzeild zult raken in typische mano a mano gunfights. Wanneer je echter met Billy speelt, dan zul je door enorme open omgevingen mogen rondreizen, bewapend met pijl en boog. Waar Ray dan weer de directe benadering prefereert, guns-blazing door hoofdstraat, doet Billy zijn klusjes liever op een stealthy manier. Op deze manier zorgt Call of Juarez voor twee heel verschillende soorten van gameplay.
Dit is ook te merken in de soorten wapens die beschikbaar zijn voor elk karakter. De jonge Billy moet bijvoorbeeld in zijn eerste mi ie er met pijl en boog op uit om op konijnen te jagen. De reden hiervoor is dat hij aan de indianen moet laten zien dat hij dit kan. Daarna mag hij pas van het stamhoofd vertrekken. Op het eerste gezicht lijkt dit makkelijk, maar konijnen zijn een stuk sneller dan je denkt. Daarom is het handig dat Call of Juarez een soort bullet-time kent. Aangezien we het hier over pijl en boog hebben, is het mi chien handiger om te spreken van arrow-time. In deze mode zie je alles in een langzame waas langs je heen trekken, zodat je genoeg tijd hebt om goed te richten en de konijnen te doorboren met je pijlen. In een andere mi ie trekt Billy er opuit met zijn zweep, om een mythische veer van een enorm hoge rots af te halen. Als een ware Indiana Jones zul je van tak naar tak moeten slingeren, slangen moeten trotseren en adelaars te slim af moeten zijn. Aangezien het spel alleen een first-person view kent, moet er een degelijke manier zijn om dit klimmen en klauteren aan te pakken. Gelukkig is dit ook het geval. Zodra je je zweep op een tak richt, zal er een icoontje in beeld verschijnen, dat je vertelt dat die tak of vast te pakken is. Dit vraagt in het begin wat aanpa ing, maar na een tijdje went het.
De wapens van de Reverend Ray zijn daarentegen meer 'gewone' wapens. Colt Peacemakers, shotguns en rifles behoren allemaal tot het arsenaal van de ex-priester. Elk wapen kent verschillende modi om te vuren. Het leukste hierbij zijn wel de gewone pistolen. Call of Juarez kent de mogelijkheid om met één pistool in elke hand de vijanden te lijf te gaan. Normaal gesproken zul je met beide wapens op één punt richten, maar ook Ray kent een bullet-time mogelijkheid. Hierbij zullen twee verschillende cro hairs van de uiteindes van je beeldscherm langzaam naar elkaar toe komen. Omdat elk pistool zijn eigen knop heeft om te vuren, kun je door op het juiste moment op de juiste knoppen te drukken, op twee verschillende doelwitten richten. Ook kent Reverend Ray de zogenaamde 'quickshooting'-beweging, waarbij je allebei je handen gebruikt, om één pistool af te vuren. Dit doe je echter zo snel, dat het lijkt alsof je een soort machinegeweer afvuurt. De iets oudere gamers zullen zich deze manier van schieten nog wel herinneren uit de game Outlaws. Ray heeft zelfs de mogelijkheid om de Bijbel als wapen te gebruiken. Niet om mensen hun hoofd mee in te slaan, maar door stukken uit het Heilige Boek te citeren. Hierdoor verwar je je tegenstanders, zodat je met het pistool dat je in je andere hand hebt, je je vijand een extra navel kan geven.