Net als in het laatste deel van de Yu-Gi-Oh! 5D Tag Force-serie staan in Tag Force 6 de speelkaarten uit het Yu-Gi-Oh-universum centraal. De verschillende soorten kaarten moeten strategisch worden ingezet om een duel te kunnen winnen. Dit kan in de Story-modus, waarin hoofdpersonage Yusei de strijd aangaat met de mysterieuze Ghost, die voor chaos heeft gezorgd in New Domino City en Satellite. Daarnaast kunnen er losse kaartgevechten uitgevochten worden in de Free Duel-modus en kan er met maximaal vier spelers tegelijk online gestreden worden.