De update voegt twee nieuwe moeilijkheidsgraden toe, eentje makkelijker en eentje moeilijker dan de aanwezige moeilijkheidsgraad. Daarnaast is er nieuwe loot te vinden voor spelers. Ook is het mogelijk om naar verschillende missies tegelijkertijd te zoeken. Teams met spelers blijven bovendien bij elkaar na een missie.

Mann vs. Machine bevat vijf spelers met soldaten van zowel team Red als team Blu. Samen moeten ze koste wat kost voorkomen dat de robots een bom tot ontploffing brengen in een van de vele gebouwen van Mann Co. De robots komen in steeds moeilijker wordende golven. De speler krijgt dan ook steeds meer mogelijkheden om de robots het hoofd te bieden; tussen de golven door is het mogelijk om zowel wapens als vaardigheden te upgraden.