Het meest opvallende aan de Wii-versie is mi chien wel dat je de Wii-mote in de gitaarcontroller moet pluggen voordat je kunt spelen. De Wii-mote zorgt voor de draadloze communicatie met de Wii en voor de bewegingsdetectie om de Star Power te activeren. Daarnaast worden ook de luidspreker en, hou je vast, de rumblefunctie van de Wii-mote, in Guitar Hero III gebruikt. Eindelijk zal je gitaar dus meetrillen om de krachtige klanken die je los laat. De luidspreker wordt overigens gebruikt voor het geluid wanneer je een noot niet goed speelt. Zo kun je in de twee-speler mode horen wie van de twee een fout maakt, doordat het geluid uit de gitaar van die speler komt.
De Wii-versie is overigens gebaseerd op de Playstation 2-versie van Guitar Hero III, maar bevat wel alle zeventig nummers die al voor de Xbox 360 en Playstation 3-versie zijn aangekondigd. Wat de Wii op online gebied in petto heeft, daarover wil Activision momenteel helaas nog niets kwijt.
Twee Xbox 360-plaatjes van Guitar Hero III