De eerste twee Serious Sam titels zaten al vol knotsgekke dieren, maar voor Serious Sam 2 heeft de Croatische ontwikkelaar Croteam alles uit de kast gehaald. Sam zal tijdens zijn nieuwe avonturen kennis maken met Marcel de Clown, martial arts zombies, speelgoed neushoorns, uit de dood herrezen aandelenhandelaren, Onan de Librarian en mechanische kippen en spinnen. Een beschrijving van deze dodelijke bende van ellende kun je op deze pagina vinden.