Een legende vertelt over een gerespecteerde piraat genaamd Barbaros die de schat van de wereld heeft gestolen en deze heeft verstopt op een mysterieus eiland. Ondanks dat niemand de exacte locatie weet, zijn er verhalen over gigantische rijkdommen die al eeuwen verborgen liggen. Piraten van over de hele wereld hebben hun leven gewijd aan het vinden van deze schat. Een van deze schatzoekers is een jonge leerling-piraat genaamd Zack. Hij stuit op een dag samen met zijn maatje Wiki (een vliegend aapje) op een mysterieuze pratende schedel. Dit blijkt de schedel van Barbaros te zijn. Barbaros belooft Zack en Wiki naar het eiland met de schat te brengen als ze hem helpen de vloek waaronder hij leidt te verwijderen. Zack & Wiki is een zogenaamde point-and-click adventure waarin je vele puzzels moet oplossen. Door goed objecten te combineren en creatieve bewegingen te maken met de Wii-controllers kom je door dit spel heen. Knoppen moet je echt indrukken, en een sleutel draaien doe je door de Wii-afstandsbediening te draaien. In het begin zijn de puzzels nog eenvoudig, maar later zul je objecten moeten combineren, openen, transformeren en ingewikkelder handelingen doen. Op je zoektocht naar de schat kom je door jungles, ijstempels, vulkanische grotten en nog veel meer exotische locaties.