Streets of Rage II speelt zich een jaar na het origineel af en de stad waarin de game zich afspeelt is nu vredig en vrij van de criminele organisatie die deze voorheen beheerste. Op de avond van de eenjarige viering van deze gebeurtenis hebben Blaze, Adam en Axel met elkaar afgesproken om wat te gaan drinken. De volgende ochtend krijgt Axel een krankzinnig telefoontje van Eddie ‘Skate’ Hunter, de jongere broer van Adam. Blaze en Axel komen erachter dat het huis van Adam en Skate volledig is verwoest en vinden daar tevens een foto waarop Adam vastgeketend is weergegeven aan de voeten van Mr. X.