Sjini Mikami is een zieke Japanse geest. Althans, dat lijkt dé verklaring voor de onheilspellende, zieke en beklemmende sfeer die in zijn Resident Evil-serie aanwezig is. Zombies die rochelend op je afwandelen, in een verlaten landhuis waar zij nog voor de minste van je problemen zullen zorgen. Je angst wordt werkelijkheid, en bij iedere deur die je opent, slaat de schrik je om het hart. Met Resident Evil 4 draait het spel niet meer om zombies; er is geen verlaten landhuis en de setting speelt zich voornamelijk overdag af. Is het spel plotseling niet meer zo angstaanjagend en gruwelijk? Nee, de nachtmerrie staat op het punt te beginnen, en je vast te houden tot je met de controller geklemd in je handen wakker wordt. Was het wel een droom, heb je dit niet zelf beleefd? Je bent als geheim agent Leon Kennedy op zoek naar de dochter van de president, er zijn geen zombies meer, het spel is volledig in 3D (geen statische achtergronden dus), quick-time action knoppencombinaties doorsta je enkele actiescènes en het verhaal gaat over een religieuze beweging met snode plannen tegen wereldvrede. Daarnaast krijg je de beschikking over allerlei brute wapens, die je kunt kopen van een vreemde koopman. Zo is het mogelijk om een rocket-launcher te kopen, een Uzi, een sluipschuttersgeweer en meer. Door die wapens openen zich legio aanvalstactieken. Zo kun je zelfs bijvoorbeeld bijlen en hooivorken die tegenstanders naar je gooien uit de lucht schieten. Met name dit schieten is in deze versie aanzienlijk anders door de unieke Wii-besturing. Richten doe je dan ook door te mikken op het scherm met de Wii-afstandsbediening. Ook de rest van de besturing is helemaal aangepast op de unieke mogelijkheden van de Wii. Bovendien heeft deze versie vijf nieuwe hoofdstukken die je speelt met agent Ada Wong. Deze nieuwe hoofdstukken geven meer duidelijkheid over de verhaallijn.