In Puzzle Bobble Universe zijn de dinosaurusbroertjes Bub en Bob weer terug. Op verschillende planeten in de buurt van de twee worden deuren geopend, waardoor een enorme hoeveelheid bellen stroomt. Wanneer Bob vervolgens wordt gevangengenomen, moet Bub hem gaan bevrijden en ervoor zorgen dat de planeten en hun inwoners veilig zijn van de bellen. Zoals het een Puzzle Bobble-game betaamt betekent dit dat spelers met een vast kanon gekleurde bellen moeten afschieten op een groep bellen op het plafond. Daarbij moeten ze ervoor zorgen dat ze groepjes van drie bellen met dezelfde kleur maken, om ze te doen verdwijnen. In de Puzzle Mode reizen spelers door acht verschillende werelden met 88 levels die ze ieder moeten uitspelen. In de Challenge Mode zijn er verschillende opties beschikbaar. In Non-Stop Bubbles moeten spelers het zolang mogelijk volhouden en in Timed Games moeten spelers zoveel mogelijk punten verzamelen binnen een bepaalde tijd.