De vrolijke bende piraten uit de anime One Piece gaan in deze game op hun mythische boot The Thousand Sunny Ship opzoek naar een schat. Onder leiding van de kapitein Captain Monkey D. Luffy gaat zijn bemanning op avontuur terwijl ze allerlei verschillende eilanden bezoeken. Het verhaal van One Piece: Unlimited Cruise is opgedeeld in twee delen. Er zijn in totaal twaalf personages waarmee gespeeld kan worden en maar liefst dertig verschillende eindbazen. Bekende aanvallen uit de serie keren ook allemaal terug in de game.