The Rise of Cobra doet oude tijden herleven. De game reanimeert G.I. Joe en is gebaseerd op de gelijknamige bioscoopfilm. Je gaat op pad met een eliteteam van G.I. Joe-soldaten om het op te nemen tegen het kwaadaardige Cobra. De game gaat hierbij verder dan de film, met een volledig nieuwe verhaallijn. In G.I. Joe: The Rise of Cobra speel je met een team van twaalf unieke personages, die onderverdeeld zijn in de klassen Commando, Heavy Soldier en Combat Soldier. Hiermee neem je het op tegen een reeks uiteenlopende vijanden, waarbij je niet enkel gebruik moet maken van je vuisten en de speciaal voor de fans terugkerende wapens, maar ook van verschillende voertuigen. The Rise of Cobra is zowel alleen als met meerdere mensen te spelen in de speciale co-op-modus.