Call of Juarez: Bound in Blood brengt de speler naar het Wilde Westen ten tijde van de Amerikaanse burgeroorlog. Dominee Ray McCall en zijn broer Thomas sluiten zich aan bij het Confederatieleger, maar deserteren wanneer ze erachter komen dat huis en haard worden bedreigd door de Unie. Wat volgt is een wilde rit kriskras door de VS, die de broers niet alleen naar huis moet brengen, maar ook naar het legendarische goud van Juarez.