Het is twee jaar na de gebeurtenissen in Ghostbusters II. Manhattan wordt opnieuw overspoeld door spoken en bovennatuurlijke wezens. Het is zaak voor de Ghostbusters om deze met behulp van de nodige gadgets en wapens op te sporen en te vangen.

De speler neemt de rol aan van een nieuw lid van het Ghostbusters-team. Spoken als Vigo en Slimer passeren de revue en ook de bekende figuren uit de film keren terug. Het verhaal voor de game is geschreven door acteurs Dan Aykroyd and Harold Ramis. Zij hebben net als Bill Murray and Ernie Hudson hun stem en uiterlijk geleend aan de game. Hieronder de eerste beelden van de Wii-versie, die 19 juni zal verschijnen.