Blackwatch is een speciale afdeling van de Amerikaanse miltaire macht die zich speciaal richt op uitbraken van biologische aard zoals ziekten of viru en. En laat dit nu net zijn waar het allemaal om draait in Prototype.

In New York is een biologische uitbraak gaande en de Blackwatch doet er alles aan om deze tegen te gaan. Daarnaast jaagt deze afdeling ook op de held van het verhaal, Alec Mercer. Deze Alec is namelijk niet een gewone jongeman, hij kan namelijk van vorm veranderen door mensen te consumeren. Hoe hij aan deze krachten is gekomen weet Alec ook niet en jij zult hem leiden in zijn zoektocht naar de waarheid.