Agent 47 krijgt de opdracht om in Colombia drie doelwitten uit te schakelen. Deze drie doelwitten zijn de bazen van een groot drugskartel in het Zuid-Amerikaanse land. Doordat de kartelbazen vrijwel nooit samen op één plek zijn, moet de speler als de iconische Agent 47 iedere kartelbaas apart uitschakelen.
Het gebied rondom het kartel is zwaar beveiligd wat Agent 47 aanzet tot het verzinnen van creatieve methoden om mensen te doden. De game biedt veel opties als het gaat om het vermoorden van de vijanden. Zo is er een groot arsenaal aan wapens om vijanden direct mee te doden, maar kunnen ze ook gebruikt worden om andere gebeurteni en in gang te zetten.
In een eerder uitgebrachte video werd de nieuwe Picture-to-Picture-feature geïntroduceerd. Met deze functie kunnen spelers in de game op de hoogte worden gesteld van de gebeurteni en zonder direct ter plaatse te zijn.
Hitman 2 verschijnt op 13 november voor pc, Xbox One en PS4.