Net als zijn twee voorgangers speelt Rome: Total War zich af in het verleden. Hadden Shogun en Medieval nog respectievelijk het oude Japan en de Middeleeuwen als strijdtoneel, nu is het de beurt aan één van de belangrijkste periodes uit de wereldgeschiedenis, namelijk de uitbreiding van het Romeinse Rijk. Het spel begint met een kleine tutorial om je wegwijs te maken met de interface van de campagnemap en de gevechtsmap. Alles wordt duidelijk en langzaam uitgelegd door je twee adviseurs, die je de rest van het spel bij zullen staan. De eerste is Victoria, de adviseuse die je helpt met politieke zaken en alles wat het uitbreiden van je Rijk betreft. De tweede adviseur is Centurion Marcus, de man die je zal helpen tijdens de gevechten en je adviezen geeft over tactieken en bepaalde troepen. Beide adviseurs helpen je het hele spel door, al kunnen ze, voor een grotere uitdaging, ook uitgezet worden.

Rome: Total War heeft in principe hetzelfde doel als zijn twee voorgangers. Train legers, breid steden uit en verover de campaignmap, oftewel de kaart waarop het zich allemaal afspeelt. In Rome: Total War moet jij Europa, het Midden-Oosten en Noord-Afrika veroveren. Waren er in Shogun en Medieval nog echte provincies die je kon innemen, nu kan elk leger in principe overal vrij rondlopen. De provincies zijn nu weggehaald en het veroveren is meer op de steden zelf gericht. Wanneer je alle steden hebt veroverd, inclusief Rome zelf, ben jij de nieuwe keizer van het Romeinse Rijk. Ook de battlemap, waar de enorme veldslagen plaatsvinden, is behoorlijk veranderd. De terreinen waarop jij je vijand hopelijk zult verslaan, worden nu elke keer willekeurig in elkaar gezet. Je vecht dus bij elke veldslag op een ander slagveld.

Na de korte, maar duidelijke tutorial kun je beginnen het echte werk. Drie partijen, allemaal Romeinen, staan in het begin van het spel tot je beschikking. De vierde partij die in het begin meteen al een belangrijke rol speelt, is de Senaat. De Senaat, ook bekend als SPQR, staat in principe voor het Romeinse volk. Geregeld zal er een opdracht komen van de Senaat, zoals het blokkeren van een haven of het innemen van een stad, waarvoor je beloond wordt. Soms krijg je een beloning in de vorm van Denarii, de valuta die gebruikt wordt in Rome: Total War, of een vergrote kans op het verkrijgen van een positie in de Senaat, waarmee je meer macht kunt uitoefenen op het Romeinse volk. Voer je die opdrachten voor de Senaat niet uit, dan kan dat grote gevolgen hebben voor je populariteit.

Om deze opdracht uit te voeren, moet je natuurlijk wel weten hoe de campagnemap in elkaar steekt. Rome: Total War heeft op dit gebied een totaal andere opzet. Door de afwezigheid van provincies werkt het verplaatsen van je legers nu met een bepaalde actieradius. Door wegen te bouwen en te upgraden, kunnen je legers zich verder verplaatsen, omdat het lopen over een mooi geplaveide weg sneller gaat dan door gras of modder. De campagnemap werkt nog steeds turn-based, wat betekent dat je je legers, diplomaten en andere troepen per beurt een stuk verplaatst. Heb je alles gedaan wat je wilde doen, dan beëindig je je beurt en worden je legers getraind, je gebouwen gebouwd en doen de andere partijen hun ding.