Het team van monsters bestaat uit vijf leden. Aan het hoofd van het team staat een geleerde die door een mislukt experiment in een menshoge kakkerlak is veranderd en hierdoor de bijpa ende naam Dr. Kakkerlak heeft gekregen. Het zelfbenoemd meesterbrein van de groep heeft de leiding tijdens de mi ies en voorziet de speler van informatie en handige tips. Bicarbonate Ostylezene Benzoate (vrienden noemen hem B.O.B.) zorgt voor de komische noot in het spel. Deze blauwe gelatineachtige verschijning heeft een onstilbare honger en net zoveel verstand als botten in zijn lichaam. Iemand die meer zijn spierballen laat spreken is 'De Ontbrekende Schakel'. Hij wordt door geleerden gezien als de ontbrekende schakel tu en de prehistorische mens en zijn voorvaderen die onderwater leefden. Het nieuwste lid van het monsterteam is Susan, een vrouw waarnaast de huidige langste vrouw ter wereld een tuinkabouter lijkt. Met haar vijftien meter lange lijf en superkracht is ze een tante om rekening mee te houden. Het laatste lid van het team is Insectosaurus, het honderd meter hoge bewijs dat je chemisch afval uit de buurt van larven moet houden.
Monsters versus Aliens is gericht op een jongere doelgroep. De game pakt de jongere gamers met gemak in met zijn vrolijke kleuren en grappige tu enfilmpjes. Het spel heeft een lage instapdrempel en legt duidelijk uit wat je te doen staat en hoe je elke beweging kunt uitvoeren. De game is Engels gesproken met Nederlandse ondertiteling. Ook de menu's zijn in het Nederlands, zodat ook de allerjongste gamers met dit spel uit de voeten kunnen.
Het verhaal is opgedeeld in vier hoofdstukken en elk hoofdstuk is onderverdeeld in meerdere scènes. In elke scène kruipt de speler in de huid van een van de monsters en elk monster heeft zo zijn of haar specialiteiten. Susan beukt met haar superkracht met gemak grote obstakels uit de weg. De Ontbrekende Schakel is gek op knokken en vecht met pa ie tegen een overmacht aan buitenaardse robots. B.O.B. maakt gebruik van zijn onstilbare honger om zich langs bewakers te manoeuvreren. Hij zuigt de tegenstander op om hem weer uit te kunnen spugen richting een andere tegenstander of om langs biometrische deuren te komen.
Ondanks de variatie tu en de verschillende speelbare personages valt de gameplay vaak in herhaling. Met elk van de monsters doe je namelijk steeds hetzelfde. Als Susan rolschaats je door meerdere on-rails levels, waarin je achtervolgd wordt door een gigantische robot. Ondertu en word je bestookt met lasers, rondvliegende brokstukken en kleinere robots. De levels vergen een hoge mate van concentratie en snelle reflexen. De Ontbrekende Schakel is niet vies van een beetje robotsmeer op zijn vuisten. Het grootste gedeelte van zijn levels besteed je aan het slopen van kleine en ietwat grotere robots. Hiervoor heb je verschillende bewegingen tot je beschikking. Buiten simpel om je heen slaan met je vuisten kun je de robots ook met je staart een kopje kleiner maken. Je kunt de robots ook oppakken en naar andere robots gooien.
De levels met B.O.B. zijn de meest uitdagende en inventieve levels van de game. Je ontwijkt obstakels door langs muren en plafonds te lopen. Om over roosters heen te kunnen bewegen dien je een solide voorwerp op te slurpen. Doe je dat niet, dan druppel je door het rooster heen je dood tegemoet. Door deze draai aan de gameplay moet je af en toe je verstand gebruiken om obstakels te overwinnen.
De moeilijkheidsgraad van Monsters versus Aliens ligt niet al te hoog. Zelfs als je doodgaat, is dat nooit een grote tegenslag. Met de vele checkpoints word je nooit ver teruggezet, waardoor je niet een moeilijk lang stuk opnieuw hoeft te doen. Als het je toch allemaal te lastig wordt, kun je de game ook in coöperatieve modus spelen. De tweede speler krijgt de controle over Dr. Kakkerlak en heeft meer een ondersteunde rol. Dr. Kakkerlak schiet vanaf een veilige plek op vijanden. Je loopt dus nooit samen met de andere speler door het level. Hier slaat Monsters versus Aliens de plank mis. Het is leuk om alles kort en klein te slaan en van platform naar platform te springen, maar het is niet leuk om alleen vanuit de lucht een beetje te schieten met een niet al te sterk wapen. Zoals het er nu uitziet, lijkt het net of ontwikkelaar Beenox deze multiplayermodus in het spel verwerkt heeft om maar een multiplayermodus te hebben. Voor de tweede speler valt er weinig lol te beleven.