Resident Evil 2 speelt zich af vlak na de gebeurteni en uit de eerste Resident Evil game. Waar Resident Evil zich situeerde in een groot landhuis vol met zombies en ander tuig situeert Resident Evil 2 zich in Raccoon City. Niet geheel toevallig lag het landhuis aan de rand van Raccoon City. Maar er zijn meer overeenkomsten. Zo komt de naam 'Umbrella Corporation', de boosdoeners uit het eerste deel, steeds bovendrijven. Er is dan ook een connectie tu en de twee incidenten en die connectie moet worden blootgelegd. Dit is een taak voor de twee hoofdrolspelers uit de game: Leon S. Kennedy en Claire Redfield.
Het spel begint als Leon en Claire het stadje Raccoon City binnen komen rijden, totaal onbewust van het virus wat normale mensen in hersenloze zombies verandert. Het spel begint dan ook als Leon en Claire van elkaar gescheiden worden. Hier moet je kiezen tu en de karakters. Elk karakter zal zijn eigen verhaallijn en puzzels kennen, maar ze spelen hetzelfde. Ook is het vreemd dat, hoewel beide karakters een andere kant opgaan, in het begin van het spel de opbouw van de levels van de twee karakters identiek zijn. Of er zijn twee dezelfde straten in Raccoon City, of de makers waren gewoon lui. Hoe dan ook, de paden van Leon en Claire komen uiteindelijk wel bij elkaar, namelijk in het politiebureau van de Raccoon City politiemacht. Dit oude huis is in staat van totale chaos, met zombies en andere, engere wezens die overal rondlopen. Hier speelt de game zich voor het grootste gedeelte af.
Resident Evil 2 kent dezelfde besturing als de eerste Resident Evil game. Voor de GameCube betekent dat, dat je loopt met het stickje, je wapen richt met de R-knop en schiet met de A-knop. Met dezelfde knop gaan ook deuren open of pak je voorwerpen op. De overige knoppen zijn de B-knop, welke je karakter laat rennen, en de Y-knop, welke het menu opent. Dit systeem kon vroeger nog wel meekomen, maar is nu verouderd en aan vernieuwing toe. Vooral het rondlopen is in het begin lastig en je loopt dan ook vaak zat in de armen van een stel bloeddorstige zombies, vaak onbedoeld.