Het verhaal start bij een tiental onbekende mensen die elkaar ontmoeten op een haven. Ze zijn allen uitgenodigd door meneer en mevrouw Owen voor een feest in een groot huis. Het huis is gevestigd op een eiland en dus moet er per boot gevaren worden. Eenmaal aangekomen lijkt er een grote storm op te komen en voor je het weet zit je met ze allen gevangen in de woning. Jouw boot, waarmee je nog terug naar het vasteland moest, is door iemand tot zinken gebracht dus er zit niets anders op dan met de andere tien in het huis te blijven.

Het vreemde van het huis is dat de Owen's zoek zijn. Er is geen spoor van ze te vinden en niets wijst erop dat het echtpaar ooit in het huis geleefd heeft. Terwijl niemand zich echt gemakkelijk voelt in het huis, gebeurt er iets onverwachts. Eén van de gasten gaat plots dood. Diagnose: zelfmoord. Al snel gaat er nog iemand dood en ontstaat er paniek, want de mensen lijken dood te gaan op volgorde van een rijmpje dat in het huis te vinden is. Het rijmpje gaat over tien kleine Sailor Boys die bij elke regel weer iemand kwijt raken. Tien Sailor Boys, tien gasten. Jij als elfde ongenodigde gast krijgt de kans om het allemaal eens haarfijn uit te zoeken.

Het spel is simpel onder te verdelen in drie delen. Het ondervragen van de verdachten, het grote huis doorzoeken en het eiland verkennen. Deze dingen gebeuren op duidelijke momenten, zodat je altijd weet waar je aan toe bent. Zo moet na een moord altijd iedereen ondervraagd worden. Dit gaat via een rijtje mogelijke vragen. Eigenlijk is het is niet meer dan een filmpje van een gesprek bekijken en ondertu en eens een klik doen om verder te gaan. Deze ondervragingen hadden spannend kunnen zijn, maar het is meer een routine dat je moet afwerken. Je moet de gesprekken helemaal af gaan om in het spel te vorderen. Het is natuurlijk leuk om uit te vinden wie van de personages nou de dader is, maar eigenlijk blijven iedereen het hele spel door verdacht.

And Then There Were None is een erg lineair spel. Wanneer het nacht wordt zal de speler altijd door het huis moeten sluipen om naar bewijsmateriaal te zoeken. Ook overdag zal je vaak weer elke deur en elke kamer af moeten gaan. Iedere keer kijk je weer of je ergens kunt klikken. Het vervelende is dat je niets mag mi en en daardoor echt overal heen moet gaan. Als het niet meer zo hard regent moet je ook nog het eiland verkennen dat niet zo heel groot is. De puzzels in het spel doen zich voornamelijk voor als obstakels in het eiland die relatief simpel op te lo en zijn door het combineren van opgeraapte objecten.