Op hun zoektocht naar een aantal verdwenen helden, worden Ratchet en Clank gevangen genomen door media magnaat Gleeman Vox, een soort van John de Mol in de wereld van Ratchet en Clank. Deze kerel heeft een tv show in het leven geroepen, genaamd DreadZone, waarin Ratchet de hoofdrol moet gaan spelen. Ratchet moet zeer gevaarlijke opdrachten uitvoeren om de kijkcijfers hoog te houden. Ontsnappen is er niet bij, want op het moment dat Ratchet gevangen genomen werd, heeft hij een Dreadlock halsband omgekregen die ontploft wanneer Ratchet probeert te ontsnappen. Tijdens de mi ies voor DreadZone moet Ratchet zien uit te vinden hoe hij kan ontsnappen.
De mi iestructuur in Deadlocked voelt veel minder lineair aan dan in het vorige deel van Ratchet and Clank. Je kunt zelf kiezen welke mi ie je eerst gaat doen. Tijdens de mi ies, die zich afspelen in zeer grote, open werelden, zul je achterna gezeten worden door vier handlangers van Gleeman Vox. Het gaat hier om de Exterminators, die gespecialiseerd zijn in het executeren van deelnemers. Gelukkig voor Ratchet krijgt hij hulp van allerhande personages, en natuurlijk van zijn trouwe maatje Clank.
De gehele singleplayer mode kun je samen met een vriend in de coöperatieve mode spelen. Dit gebeurt gewoon via splitscreen, dus ook de mensen zonder internet aansluiting of een tweede PS2 kunnen deze game met z'n tweeën doorspelen. Dit is zeker geen overbodige luxe, aangezien je elkaar goed moet kunnen helpen bij het volbrengen van de verschillende mi ies. Zittend naast elkaar op de bank is hierbij toch echt een must om goed samen te kunnen spelen. Naast een menselijk hulpje in de coöperatieve mode, beschikt Ratchet ook in de singeplayer over een vrienden. Het gaat hier om computergestuurde bots, die hij mee kan nemen op de verschillende mi ies. Dit kun je vergelijken met de multiplayer van deel drie, waar je ook over bots beschikte. De bots kun je besturen door middel van context gevoelige commando's. Zo kun je met een druk op de knop de bots opdracht geven om jou dekking te geven als jij een deur open aan het maken bent. .