Hoera, hoera, Diablo is dood, vrede alom. Of toch niet ? Mensen die Diablo II hebben uitgespeeld weten dat het spel een nogal open eind heeft. Diablo II : Lord of Destruction (LOD) gaat verder waar Diablo II ons achterliet.

Baal, als enige overgebleven, is naar de Barbarian Highlands vertrokken. Daar bevind zich de Worldstone, een machtig kristal wat er voor zorgt dat wezens uit zowel de hemel als de hel er van weerhoud om ons stervelingen te bedreigen. Als dit kristal vernietigt zou worden krijgen demonen uit de hel vrij spel terwijl de engelen niet kunnen ingrijpen. De Worldstone ligt echter aan de top van een berg, en die berg is door de Barbarians omgebouwd tot één groot fort. Na een heftige strijd weten Baal's troepen de berg gedeeltelijk te veroveren, op dat moment komt de speler om het hoekje kijken. Met op de achtergrond een hevige strijd is het (uiteraard ) de taak van de speler om te voorkomen dat Baal de Worldstone vernietigt en zo de Apocalyps op de mensheid doet neerdalen.