Net als in de andere Civilization titels krijg je weer de loodzware, maar vermakelijke taak om een beschaving te scheppen. Je begint door een van de 18 beschavingen te kiezen, elk met eigen leider, en dan begint het feest. Je moet verschillende steden bouwen, land verkennen, bondgenoten vinden en natuurlijk nieuwe technologieen uitvinden. De grootste veranderingen zitten hem in de graphics en gameplay.
Ontwikkelaar Firaxis wilde dat dit deel ook voor de minder hardcore Civ-spelers geschikt zou zijn. Om de ma a aan te spreken moest men het spel veel toegankelijker maken. Kon je in de eerdere delen nog mierenneuken tot je een ons woog, nu is het geheel iets minder diepgaand en complex.
Zaken als corruptie, rellen en vervuiling zijn vervangen door een nieuw systeem, genaamd het "city health system". Sommige verbeteringen of gebouwen bevorderen de gezondheid van je stad, terwijl andere weer een negatieve invloed hebben. Bouw je bijvoorbeeld je stad naast een bron van schoon water, dan komt dat de gezondheid van je stad ten goede. Ook de bestuursvormen behoren tot het verleden, en zijn vervangen door het flexibere "Civics system", wat lijkt op het social engineering systeem uit Alpha Centauri. Dankzij het nieuwe systeem kun je je overheid nu makkelijker aanpa en op bepaalde gebieden, zoals overheid, recht, economie en religie. Elke categorie heeft weer vijf opties, dus je kunt combineren en experimenteren naardat het een lieve lust is.
Ook het "combat system" is de beeldenstorm in Civ land niet bespaard gebleven. Had je in de vorige delen nog aparte aanvals- en verdedigingswaardes voor je soldaten, nu beschikken ze over één sterkte. De soldaten zijn wel van een verdediging ysteem voorzien, waardoor sommige eenheden een betere verdediging hebben.
Religie is een van de nieuwe features in Civilization 4. Het spel is voorzien van de zeven werelreligies: boedhisme, Christendom, Judaisme, Confucianisme, Taoisme, Islam en Hindoeisme. De religies hebben te maken met bepaalde technologieen. Spelers kunnen hun religie over de wereld verspreiden. Om dit proces te versnellen kun je gebruik maken van een mi ionaris, die steden kan bekeren. Relgie heeft op verschillende manieren invloed op het spel. Door het bouwen van tempels, kloosters en kathedralen kun je de blijdschap van je burgers beinvloeden. Beschavingen met dezelfde religie kunnen beter met elkaar opschieten en het kan zijn dat de computer je vraagt om van religie te veranderen.