In Yakuza: Of the End vechten het hoofdpersonage Kiryu Kazuma en Goro, Ryuji en Shun samen om een zombie-invasie in het Kamurocho-district te stoppen. Het Japanse Self Defense Force heeft het district niet kunnen verdedigen en dus is het aan Kazuma en de anderen om de zombies te stoppen.
Na een eerder verschenen advertentie van de nieuwe game, met daarop de tekst 'The End', speculeerden mensen dat Of the End de laatste Yakuza-titel zou zijn. Toshihiro Nagoshi, producent van de Yakuza-games, zegt tegen Famitsu niet te verwachten dat Of the End de laatste titel in de Yakuza-serie is. De toekomst van de serie laat Nagoshi afhangen van de verkoopcijfers.