In het spel krijgen spelers te maken met Michael, Trevor en Franklin. Michael woont in het rijke deel van Los Santos en zit in een getuigenbeschermingsprogramma als ex-bankovervaller. Trevor is een personage die in een trailer woont en een oude bekende is van Michael. Het derde personage Franklin die voor zijn baas onder meer auto's vordert.

Tussen deze personages kan buiten missies vrij gewisseld worden. Wanneer je met een van hen speelt, gaan de andere twee ondertussen ook verder. Wanneer je ze weer selecteert, kunnen ze dus bijvoorbeeld ergens anders zijn dan waar je ze achterliet.

De personages hebben ook ieder hun eigen hobbyactiviteiten waaraan ze deel kunnen nemen, die niet per se voor alledrie beschikbaar zijn. Ook hebben ze hun eigen vriendenkring om mee af te spreken. Tijdens missies kan er ook gewisseld worden, afhankelijk van wie er mee op pad is. De verschillende personages hebben daarbij ieder een eigen taak, die kan verschillen in de hoeveelheid actie die het vereist.