Na duizenden keren de mensheid van de dreigende ondergang, veroorzaakt door buitenaardse wezens, te redden, vond Pandemic dat het tijd werd voor iets nieuws. Daarom heeft men besloten om de speler in Destroy All Humans! op komische wijze de mensheid uit te roeien. Je krijgt de rol aangemeten van de bekende, grijze, dikhoofdige alien en hebt als doel alle middelen die tot je beschikking staan te gebruiken, om de mensheid voorgoed van de aardkloot te verwijderen. Als speler kan je hiervoor onder andere de lichamen van andere mensen overnemen, vergelijkbaar bij het jatten van auto's in de Grand Theft Auto games. Ook staat er een vliegende schotel voor je klaar:Players can travel via foot or through the air in their upgradeable spaceship. On foot, you can sizzle humans by laser gun, but a much more entertaining way is to use your alien powers. You can levitate or use a jetpack to move around; you can hypnotize humans, commanding them what to do and where to go, you can harvest their brains, or you can corral them and scare the heck out of them. Or, you can temporarily take over their bodies -- without anyone else knowing -- and life their lives.

Destroy All Humans! speelt zich af in de jaren 50 en baadt dan ook in de typische sfeer kenmerkend voor de eerste alien-films uit die tijd. Het spel zit vol (zwarte) humor. Zo zal de alien aan het begin denken dat koeien de meest intelligente wezens op onze planeet zijn en tevergeefs proberen er de nodige informatie uit te halen. Helaas duurt het nog tot begin 2005 alvorens we zelf deze game aan de tand mogen voelen, op de Xbox en PS2.