Ontwikkelaar Naughty Dog legt uit dat het spel een stuk ambitieuzer is geworden dan oorspronkelijk gepland, en dat er daarom meer tijd nodig is voor de ontwikkeling.

Uncharted 4 speelt zich drie jaar na Uncharted 3 af. Voormalig schattenjager Nathan Drake woont samen met Elena, maar wanneer zijn vermiste broer Sam opduikt pakt Drake zijn oude baan weer op. Samen met Sam reist hij af naar Libertalia, een mythische kolonie op Madagaskar die naar verluidt door piraten is gesticht. 

Net zoals Uncharted 2 en 3 bevat het vierde deel ook een multiplayercomponent. Daarnaast worden spelers tijdens de singleplayer gedeeltelijk vergezeld door een computergestuurde partner, Sam, vergelijkbaar met hoe dit in Naughy Dogs vorige game The Last of Us werkt.