Na het kijken van de aflevering van Planet Earth vroeg Naughty Dog zich af wat er zou gebeuren als mensen ook geïnfecteerd konden worden door de schimmel. Hoewel de schimmelinfectie belangrijk is, is het niet datgene waar het verhaal om draait. Volgens de ontwikkelaar draait het verhaal om de vader-dochter-achtige relatie tu en Joel en Ellie en om hun overlevingstocht. "Als de game over monsters ging, hadden we ze niet laten zien", vertelt Neil Druckmann, creative director bij Naughty Dog.
Cordyceps
De Cordyceps-schimmel is een schimmel die insecten en geleedpotigen, zoals krabben, infecteert en hun gedrag aanpast, om zo zelf te kunnen overleven. Sommige soorten van de schimmel zorgen er ook voor dat de gedaante van de gastheer verandert, waardoor deze er plantachtig uit kan gaan zien.