In Vendettas kunnen spelers kiezen uit één van vier personages, die elk een eigen Darkness-kracht kunnen beheersen. Waar de hoofdrolspeler van de singleplayermodus, Jackie Estacado, over alle Darkness-krachten kan beschikken, daar moeten zijn vier vertrouwelingen in Vendettas samenwerken om net zoveel uit de demonische macht te halen. Ook beschikken de personages over verschillende slag- en vuurwapens, wat leidt tot verschillende speelstijlen.

Vendettas is ook wat luchtiger van opzet dan de singleplayermodus, doordat de vier handlangers gestoorder en daarmee humoristischer zijn dan Jackie Estacado. Naast Vendettas, dat spelers overigens ook in hun eentje kunnen doorspelen, bevat The Darkness II ook de modus Hit List. Deze modus bestaat uit losse coöpmissies, waaronder ook een paar die niet in Vendettas aanwezig zijn.