ZombiU draait om het overleven van een zombie-invasie. Wanneer de speler dood gaat, verandert hij zelf in een zombie en moet er verder gespeeld worden met een ander personage. Spelers kunnen hun vorige personage tegenkomen en de verzamelde items van hem stelen. Volgens Ubisoft is er geen lineair pad in ZombiU en wordt er willekeurig gekozen welk personage spelers onder controle krijgen.