Spelers kunnen genieten van nieuwe multiplayer-modi als Survival, Co-op, Versus en Team. Hoewel een coöperatieve modus ook in de originele versie van The Second Encounter zat, is er nu voor gezorgd dat een tweede speler direct kan meedoen, waardoor de game niet gestopt hoeft te worden. De Team modus omvat Team Deatchmatch, Capture the Flag en Last Man Standing. Ook zijn er nieuwe maps om van te genieten en zijn er Steam-achievements te verdienen. Het competitieve element van de game komt naar voren in de Steam-leaderboards en een online ranglijst met de beste scores van spelers.

Ook biedt Serious Sam HD: The Second Encounter nieuwe wapens, waaronder een nieuwe kettingzaag. De speler kan het opnemen tegen nieuwe vijanden en er zijn nieuwe geheime gebieden om te vinden. Op dit moment is enkel bekend dat deze toevoegingen gelden voor de PC-versie van de game.