Dit keer begint de speler niet onder aan de criminele ladder, maar is hij de leider van een grote organisatie. "Saints Row: The Third zet je direct aan het begin van de game aan de top, met alle voordelen die horen bij het zijn van een baas van een hoogstaande criminele organisatie", schrijft Danny Bilson, uitvoerend vicepresident van THQ’s Core Games-divisie. "Je bezorgt geen pizza en hoeft geen familieleden rond te rijden in een lange reeks taximissies. In plaats daarvan heb je alle macht van de Third Street Saints en neem je wereld in razend tempo over."

De game speelt zich net als de vorige delen in het begin af in Stilwater. The Third Street Saints zijn niet langer een bende, maar een ware merknaam met onder andere Saints-schoenen en Saints-energiedrank. De status die The Saints hebben verworven in Stilwater wordt opgemerkt door het legendarische criminele broederschap The Syndicate. Wanneer The Saints weigeren zich te onderwerpen aan The Syndicate, moet de speler de strijd aangaan met deze machtige organisatie. Dat gebeurt in een nieuwe stad.