Een reden voor de vertraging die de PC-versie heeft opgelopen, wordt niet gegeven. In Prototype 2 stappen spelers in de schoenen van James Heller. Hij is uit op wraak en in het bijzonder wil hij Alex Mercer, de hoofdpersoon van het eerste deel, te grazen nemen. Heller acht hem indirect verantwoordelijk voor de dood van zijn gezin.