Whistleblower speelt zich enkele weken voor de gebeurtenissen van Outlast af. Spelers nemen de rol aan van software engineer Waylon Park, die aan de slag moet in het Mount Massive-gesticht. Aldaar is hij geschokt door de onverantwoordelijke experimenten en de wijze waarop patiënten worden behandeld, waarop Park besluit aan de bel te trekken.

Hiermee zet hij de gebeurtenissen in gang die leiden tot de situatie waar de journalist Miles tijdens Outlast in belandt. Whistleblower geeft spelers bovendien inzicht in wat er gebeurt met het gesticht na Outlast.