Het verhaal van de actiegame met tower defense-elementen begint enkele dagen na de gebeurtenissen van het eerste deel. Het spel bevat naast de War Mage uit dit deel ook een nieuw speelbaar personage, de Sorceress. Zij kan vijanden op afstand kan houden met magie en mind control.

Orcs Must Die! 2 bevat verder nieuwe vijanden, meer defensieve mogelijkheden en een nieuw upgradesysteem dat ervoor zorgt dat het herspelen van levels altijd Skulls oplevert. Spelers die het origineel voor PC bezitten krijgen tot slot extra exclusieve content voor deel twee.