"Na een lange interne discussie heeft Nintendo besloten om The Binding of Isaac niet uit te brengen op 3DS", schrijft McMillen. "Zoals velen al aannamen hadden de redenen te maken met de 'twijfelachtige religieuze inhoud' van de game. Godzijdank bestaat Steam nog!"

In de game bestuurt de spelers het naaktje kindje Isaac dat een met monsters gevulde kelder moet ontvluchten nadat zijn moeder van God te horen krijgt dat ze het leven van haar kind moet opgeven om haar geloof te bewijzen. Het verhaal is gebaseerd op het verhaal De Binding van Izaäk uit de Hebreeuwse bijbel.