Invizimals: The Lost Tribes gaat verder waar het vorige deel, Shadow Zone, ophield. Als spelers dat vorige deel hebben gespeeld, kunnen ze als de Hero proberen Keni te vinden nadat hij in de Shadow Zone is verdwenen. Spelers die met The Lost Tribes voor het eerst een Invizimals-game spelen, kunnen een nieuw avontuur beginnen met Jasmin, Alex en hun vrienden. Er zijn dit keer honderdvijftig Invizimals beschikbaar; zeventig zijn nieuw en tachtig komen uit de vorige delen.
Net als in de vorige games is het de bedoeling om wezens genaamd Invizimals te vangen, te trainen, aan te pa en en ermee te vechten. In de nieuwe Tag Team Battle-modus kunnen spelers het met twee Invizimals tegen twee tegenstanders opnemen, waardoor de gevechten dynamischer zijn en er meer nadruk ligt op tactische gameplay. De game bevat ook nieuwe manieren om de wezens te vangen en nieuwe special moves.