Het klimsysteem is geheel herzien. De zogeheten Slip Events (waarbij hoofdpersonage Nathan Drake zich aan een richel vastgrijpt die al dan niet afbrokkelt) zijn nu afhankelijk van de hoek waaruit hij springt en de afstand die hij met die sprong aflegt. Instabiele richels brokkelen hierbij sneller af en zorgen ervoor dat de speler een nieuw pad moet zien te vinden. Dit is als het oplossen van een puzzel.

Nathans achtervolgers kunnen net zo klimmen en springen als hij en daardoor langer en effectiever de achtervolging voortzetten. Wanneer de speler zich aan hun zicht onttrekt, gaan ze niet terug naar hun normale patrouille zoals voorheen, maar blijven ze naar Nathan zoeken of wijken ze niet van de plek waar ze hem voor het laatst gezien hebben. Ze blijven hierbij constant in contact met hun handlangers. Het gevechtssysteem is een combinatie van stealth en het gebruik van melee wapens en vuurwapens. De soepele schakeling hiertussen ontleent Naughty Dog aan The Last of Us.

Naughty Dog meldt volop gebruik te maken van het extra geheugen dat beschikbaar is op PlayStation 4 (in vergelijking met de PlayStation 3). Het level van detail is in vergelijking met Uncharted 3, die op de PS3 uitkwam, verdriedubbeld. Zo had Nathan toen 250 botten in zijn character model, waar hij er nu 800 heeft alleen al in zijn gezicht. Naughty Dog maakt bij de textuur gebruik van het Disney Diffuse-model. Dit is een fysisch schaduwsysteem dat inmiddels twee jaar in ontwikkeling is. Het behalen van 60fps is hierbij geen prioriteit, meldt Naughty Dog. Ze willen het graag doen, maar enkel als dit niet afdoet aan de speelervaring.

Het verhaal start met Nathan die al vier jaar gestopt is met schat zoeken. Zijn broer Sam, die hij al vijftien jaar niet meer gezien heeft, komt plots terug in zijn leven met een aanwijzing van Libertalia. Dit wordt omschreven als het paradijs voor piraten. Nathan pakt zo zijn oude leven weer op, waarmee Elena alles behalve blij is.