Todd Howard van Bethesda heeft aangegeven dat de main quest van de verhaallijn draait om de mysterieuze verdwijning van de opzichter van Vault 76. Daarbij wordt uitgelegd dat deze opzichter als eerste de plek verliet. Er worden geheime instructies achtergelaten voor de speler, die een transmi ie ontvangt van de opzichter zodra de Vault verlaten wordt. Met de gegeven transmi ie en geheime instructies wordt de basis gelegd voor de main storyline van de game. Deze verhaallijn eindigt met het toegang krijgen tot de atoombommen.
Met het bekendmaken dat er atoombommen in de game zouden verschijnen, waren veel vragen opgedoken over het gebruik hiervan. Daarnaast waren er ook zorgen ontstaan over spelers die de bommen konden gebruiken om te trollen in de game. Howard maakte snel duidelijk dat de atoombommen alleen op specifieke locaties gebruikt kunnen worden en dat spelers tijdig gewaarschuwd worden indien er een atoombom gelanceerd wordt.
Door het gebruiken van een atoombom op een specifieke locatie, krijgt die locatie meer waardevolle spullen, maar ook moeilijkere vijanden. Deze atoombommen kunnen dus alleen gebruikt worden wanneer de speler de verhaallijn heeft doorlopen, wat beschreven wordt als een lang verhaal dat uit meerdere delen bestaat. Ook een hoog level is een vereiste.
Daarnaast maakte Howard bekend dat er een grote dosis aan side quests in Fallout 76 zullen verschijnen. De spelers krijgen meerdere manieren van spelen aangeboden met een grote variatie voor spelers die liever side quests willen doen in plaats van de verhaallijn. Deze worden aangegeven met in-game-markers die wijzen naar de betreffende speelbare side quests. Howard gaf aan dat het team van Fallout proactief wilde zijn in het tonen van intere ante content voor de spelers.
Fallout 76 verschijnt op 14 november voor pc, Xbox One en PS4.