In Old World Blues ontdekt de speler hoe sommige gemuteerde monsters van Mojave zijn ontstaan wanneer hij zelf een proefkonijn wordt in een mislukt wetenschappelijk experiment. Spelers doorzoeken de vooroorlogse onderzoekscentra van de Big Empty op zoek naar technologie om de kidnappers te verslaan, of ze slaan de handen met ze ineen in de strijd tegen een nog grotere bedreiging.