"De Veteran-moeilijkheidsgraad uit Mass Effect 1 en 2 zal gelijk zijn aan de Normal-moeilijkheidsgraad in Mass Effect 3", aldus de ontwikkelaar. Mass Effect-games hebben drie verschillende moeilijkheidsgraden: Casual, Normal en Veteran. De hogere moeilijkheidsgraad is onder meer toegevoegd om Galaxy at War meer relevantie te geven. Door deze nieuwe coöperatieve modus te spelen kunnen gamers namelijk hun kansen om de singleplayer tot een goed einde te brengen, vergroten.

Vijanden kunnen het de speler moeilijker maken door een nieuw systeem voor de kunstmatige intellegentie. Volgens het artikel in @Gamer werken vijanden samen in gevechten, maken ze omtrekkende bewegingen en zoeken ze beter dekking. "Ze zullen ook rookbommen gooien om je zicht op het slagveld te beperken en kunnen gevallen soldaten repareren."